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应世界卫生组织（WHO）和韩国国家食品药品管理局（KFDA）的邀请，中国药品生物制品检定所副所长王军志博士于2008年5月27～29日参加了由WHO与KFDA在韩国首尔联合举办的“KFDA/WHO治疗用生物制品监管评估联合研讨会”。
此次会议由两部分组成。第一部分是大会报告，由来自WHO、EMEA、加拿大、美国FDA、LG生命、KFDA、BFARM、泰国FDA、国际制药协会等的专家就生物仿制药（Subsequent Entry Biological，SEB）的WHO技术指南、法律要求及其在各自国家法规方面的现状进行了报告；另外由指南起草人分别从SEB的命名、质量、非临床、临床评价及上市后评价等方面作了报告；大会还安排欧洲生物制药协会和EGA的专家从企业角度报告SEB和创新药物的差别。王军志副所长主持了第二单元的大会报告。来自韩国各相关政府、企业、研究机构的150多人参加了大会报告会。
第二部分由来自世界各国的专家对起草小组完成的指南草案进行了两天的讨论。
一、 大会报告的背景和内容
1、 背景：近来治疗类生物技术药品不断上市，在疾病特别是许多威胁生命的慢性病治疗中发挥了非常重要的作用。由于创新药价格昂贵，其广泛应用受到限制。为解决这个问题，WHO提出推行生物仿制药物概念，但是受到各国药品管理机构法规方面的制约。
国际药品注册当局会议（ICDRA）和第56次WHO专家委员会议提出起草适用于全球的治疗性生物制品的法规任务后，WHO相关部门于2007年4月召开了相关非正式商讨会议，来自发展中国家、发达国家、企业和研究机构的代表参加了会议，基本达成了共识，并成立了专家起草组。该指南的目的是帮助指导各国制定适合本国的“SEB”相关指南，使生物仿制药在保证质量安全的基础上更快得到注册。
2、主要内容
根据当前的实际情况，WHO指南草案中将SEB分为“Biosimilar”和“Stand alone”两种。主要是根据SEB研发过程中，WHO指南专家组认为“Biosimilar”是采用原创药物作为对照，证明其“相似性”。但在实际操作中，往往原创药对照品可获得性受到限制，所以分为两种情况。一种是有对照品的，要求全面进行比较研究（Comparability Exercise）来证明SEB与选择的对照在质量、安全、有效（Q.quality; S.safety; E. efficacy）方面的相似性。这样可以桥接非临床研究和临床试验，同时还可以推断（Extrapolation）采用其它的临床适应症。而“Stand alone”方式，主要适用于没有相应对照的仿制药物的开发，实际上的要求比“Biosimilar”更严。主要基于自身的Q.S.E研究来支持临床适应症。非临床和临床研究可以减去与对照的比较，只采用文献的分析。由于毕竟是仿制已经上市的药品，要求虽然接近创新药物，但略有不同。不同临床适应症的申请，其相应的研究资料不能减少。
在EMEA的代表Dr. Deter Richardson的报告中指出EU已经颁布的有关Biosimilar的指南中，对于Biosimilar药物有如下描述：
Biosimilar与对照药比较时，如它们在原料或生产工艺存在某种差异，强调针对这种差异的检测或临床试验资料是必须提出的。而对照药的其它检测或试验的资料不必提供。对如何在科学层面上促进Biosimilar的进展，在法规方面对原有的仿制药物的定义是不充分的，应该进行补充，要强调可比性的原则。同时要注意不同于仿制药的桥接形式，对非临床和临床的要求应尽可能减少。
建议WHO的指南分类区别对待，要从Q.S.E全过程考虑。在资料要求方面有一定灵活性（Flexibility），把握个案的情况。
在评价Biosimilar中，EU还与其它相关指南的支持，如：免疫原性指南、可比较性（ICH QSE）风险处理方案等。
目前，EU对现行指南开始修订的主要依据来自评审Epoetin和filgrastin的经验，主要讨论问题集中在Epoetin，原指南没有强调S/C注射的Contra-indication，单独静脉注射是否可以批准，如何把握“extrapotation”。
EU正在组织起草的新相关指南有低分子肝素（Biosimilar）、interferon-α（Biosimilar）、药物警戒等，截止2008年3月已批准8个生物仿制药物。
印度的生物仿制药自2001年的G-CSF和Hernax上市以来，发展十分迅速，目前已有7个产品上市[Inslulin, Erythropoietin, G-CSF, Streptokinase, IFN-α2b, Ricuximab (Mab), anti-EGFR (Mab)] 。其特点与中国早期相似，细胞因子类有多单仿制，EPO有7家，抗体类发展比较快，已有两个抗体得到批准，其它如PEG化IFN和重组产品均在不同的开发及评价阶段。而疫苗类的产品主要由Serum Institute of India L.td生产。
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欧盟已批准上市的生物仿制药
EU Biosimilar Approvals(marketed) |
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生物仿制药Biosimilar |
国际非专属药品命名
INN |
参考物质
Reference Product |
批准日期
Approval Date |
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Omnitrope
(Sandoz) |
Somatropin |
Genotropin
(Pfizer) |
12 April 2006 |
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Valtropin
(Biopartners) |
Somatropin |
Humatrope
(Eli Lilly) |
24 April 2006 |
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Binocrit
(Sandoz) |
Epoein alfa |
Eprex/Erypo
(Janssen-Cilag) |
28 August 2007 |
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Epoetin alfa Hexal
(Hexal) |
Epoein alfa |
Eprex/Erypo
(Janssen-Cilag) |
28 August 2007 |
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Abseamed
(Medice) |
Epoein alfa |
Eprex/Erypo
(Janssen-Cilag) |
28 August 2007 |
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Retacrit
(Hospira) |
Epoein alfa |
Eprex/Erypo
(Janssen-Cilag) |
18 December 2007 |
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Silapo
(Stada) |
Epoein alfa |
Eprex/Erypo
(Janssen-Cilag) |
18 December 2007 |
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EU Biosimilar Positive Opinions(CHMP) |
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Biosimilar
生物仿制药 |
INN |
Reference Product
参考物质 |
Approval Date
批准日期 |
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Ratiograstim
(Ratiopharm GmnH) |
Filgrastim |
Neupogen(Amgen) |
21 February 2008 |
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Biograstim
(CT Arzneimittel GmbH) |
Filgrastim |
Neupogen(Amgen) |
21 February 2008 |
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Tevagrastim
(Teva Generics GmbH) |
Filgrastim |
Neupogen(Amgen) |
21 February 2008 |
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Filgrastim
Ratiopharm
(Ratiopharm GmnH) |
Filgrastim |
Neupogen(Amgen) |
21 February 2008 |
注：以上资料来自Dr Martin Schiestl (Head Analytics and Pharmaceutical Development, Biopharmaceutical Operations, Sanoz; Tel: +43 5338 200 3518, E-mail: martin.schiestl@sandoz.com)
3、大会报告中除了介绍法规外，还对SEB在研究开发各个阶段技术要求进行了介绍：
1）质量控制要求
SEB的批准是建立在与对照产品的相似性基础之上，并与部分已上市药品的使用信息进行对比，以减少临床研究的规模。
全面的化学、生产研究资料，加上与对照品比较，在结构分析方面的比较研究（Comparability Exercise），这种比较研究包括质控、安全、药效。质控方面包括：理化性质、生物活性、免疫化学特性、纯度、杂质、标准、稳定性等。分析检验的方法要经过选择、优化，以便最大限度的可以反映出差别来。所有方法要经过验证（ICH.Q2A,Q2B,Q5C,Q6B）。
2）生产工艺的考虑
主要确定产品的工艺稳定性。
对产品和对照品的深入了解，可以帮助确定合理的检测项目来进行比较性研究。如果改变工艺中检测项目和方法，企业必须提供改变前后的比较研究资料，保证改变在控制范围中。
3）非临床和临床方面的要求
根据比较研究的结果决定非临床和临床研究的资料范围。如果相似性不成立，必须提供全部非临床和临床研究的资料。一般临床研究必须针对每个适应症来完成，个别情况可以有例外。必须用PK/PD研究资料来桥接2个或更多的适应症。
4）临床研究的要求
PK证明相似性。PD所有指标与临床相关或有经过验证的标记物，PD与PK关系要确定，PD研究应该有可比性。临床药效和安全试验，通过比较试验来确定SEB与对照品在药效、安全方面的相似性，研究的设计和临床比较margins是重要的环节。安全资料包括足够的例数、足够的时间比较不良反应自然发生情况、严重性和发生频率，方案中应有统计学设计，能够反映出大的安全变化。
上市后的监测是十分必要的，应有一个监测计划，能够监测已知和未知潜在的安全隐患。
5）最后相似性的分析
虽然可比性的结果不一定意味两个产品的质量完全一致，但是高度相似的结果按照现有的经验，是足以预测两种产品的安全性并做出有效的判定。最终是通过分析临床前与临床结果进行综合判断。
6）关于临床研究评价方面
一般的考虑是不是完全照搬化学仿制药品办法，需要根据情况增加临床研究的资料，一般取决于理化结构研究的基础。已经观察到或潜在的差异，此类产品在临床已经使用的经验，一般不主张通过推断来增加新的适应症。对于Biosimilar的研究思路是充分表现两者的相似性，要完成全过程的比较实验，一旦在某个环节发现相关的差别，需要进一步的研究来回答原因。而对于“Stand alone”一般不强求进行完全的比较研究。在科学研究资料判定的基础上，采用本身研究的资料。
PK研究是必须的项目，一般所有给药途径都要求进行，并且要进行良好的设计（eg. single-dose or steady-state studies, cross-over or parallel group studies）和研究群。
Biosimilar approach
在比较性实验的同时，要利用敏感的检测系统来测定是否有差异（一般采用单剂量，均一性研究和在剂量-反应曲线的ascending part），同时确定生物等效范围，一般对化学生物等效的标准范围是不适合于生物仿制药的，一般不需要增加进一步的PK研究。
Stand alone approach
如果有条件进行比较研究，可以省略剂量选择研究，没有比较研究要进行剂量选择研究。在特别人群中或交叉研究时还需要进一步增加PK研究的内容。
PD研究
通常将PK/PD研究同时进行，可以提供剂量-反应关系有用的信息。PD研究中标志物的选择，要与临床适应症相关。
药效研究
通常是确认性的研究。Biosimilar approach采用可比性、随机设计，尽可能双盲的方法建立敏感的实验模型。等效性研究可参照ICH E9,ICH E10，与对照品进行比较性研究。对于等效的判定标准应在临床基础上进行合理设定。
Stand alone approach
反映非劣性或等效性（non-inferiority/equivalence）的特点，尽可能设外对照研究。如果采用外对照，要提供对照组的信息，包括设计、患者数、治疗程序等。目前在评价non-inferiority/equivalence还存在困难要解决。
免疫原性研究
人体免疫反应受许多因素的影响，如：强度、相关物质、辅形剂、产品稳定性、患者相关因素等。必须设计抗体测定方案，包括取样点、周期、检测方法等，检验方法必须经过验证。中和实验方法是必要的，对抗体进行评价，观察期与治疗周期相关，慢性治疗要1年。进一步的免疫原性评价在上市后还要继续进行。
二、关于指导原则的讨论会总结情况:
大会的第二部分内容是由来自世界各国的专家对起草小组完成的指南草案进行讨论。讨论会是由来自加拿大的Dr. Griffiths主持。
会议将前一阶段在网上征求的各位专家的修改意见与指南初稿的原文进行对照，逐条进行说明讨论，充分发表意见。
目前中国对生物仿制药的审批要求介于指南中Biosimilar和Stand alone之间，而且对PK/PD要求比较少。有个别国家认为Stand alone形式完全可以按照全新的药进行申请审批。大多数国家代表认为Stand alone方式可以设定，虽然操作起来非常困难，但毕竟已经有品种上市，考虑到临床前、临床使用的资料是否可以提供参考，所以在根本上不同于全新的创新药。为此，WHO专门给王军志副所长安排了10分钟的报告，介绍中国生物仿制药的基本情况，同时也提出了几条对WHO专家会议的意见。
提出几条建议：
1、WHO的指南应当更广泛的征求各国意见，可以参考已颁布的EMEA文件，但不应是简单的照搬，应该适应于更多的国家和地区。
2、在保证科学性的基础上，在临床前和临床研究中，根据蛋白质结构的复杂程度和前期药学研究的资料情况，应有比较明显的灵活性和可选择范围，这样才能达到加快注册程序的目的，这也是该指南的宗旨。
3、对于指南中对PK/PD技术要求，可以规定不同的方法供各国选择。
三、体会
1、促进生物仿制药的发展是发展中国家解决民众用药的一条实用而快捷的途径。WHO生物仿制药指南在我国应该得到重视，它不同于化学仿制药，我国现有的已批准的生物仿制药在临床治疗中发挥了非常重要的作用。尽管国家支持创新技术药物的研究开发，但是今后相当一段时期内仍然存在对生物仿制药的需求，特别是抗体类药物尤为突出。国家应该参考WHO的相关指南尽快制定相应的适合自己国情的法规予以支持。
2、中国、印度、巴西等发展中国家通过生物仿制药的形式在一定程度上解决了本国民众对高技术药物的可获得问题，并且大幅度的降低了药价，使更多的低收入患者能够得到高技术药物的治疗。他们在大量的评价实践中，具有丰富的经验，引起WHO的关注，一些好的经验已经被WHO在法规中采纳。
3、我国在临床PK/PD的研究和与对照比较方面的研究相对比较薄弱，由于WHO指南在这方面要求不比EMEA低，我国研发和评价部门都应有所准备，努力提高自己的技术能力，以适应国际技术指南的要求。
4、对于没有对照品进行研究的过程中，如何把握既不同于创新药，但能反映出仿制药质量和安全指标的方法，这应是我们研究探讨的问题。
5、该指南没有提及具体产品，只能供我们参考以制定相应指导原则。
6、关于“Stand alone”的名称，争议比较大。认为不能区别对已有上市药的仿制，而导致要求提供与创新药一样的全部材料。WHO正征求各国专家的意见，寻找共识。不过目前，将这类产品的定义和具体技术要求进行统一规定，还是十分困难。WHO主张主要还是在临床前和临床试验中有所区别，否则设立这类仿制生物药就没有意义。
王军志副所长和与会专家合影
（外事处供稿）
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